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個人簡歷

2018年11月25日 星期日

基因讓我們一見鍾情





你有沒有這種經驗,跟一個初次見面的人,第一眼就覺得好像曾經在哪裡見過,聊幾句之後覺得格外投緣,好像講甚麼對方都能認同?浪漫一點的講法,這就好像是"一見鍾情"的感覺。

灑狗血的愛情倫理大悲劇裡,一個大家都不陌生的劇情安排是這樣的:小明與小花素未謀面,偶然之間彼此認識後就一見鍾情,墜入愛河,想要共結連理,正當王子與公主即將步入紅毯的前一天,突然家族耆老出現,全力阻止這段姻緣,長輩欲言又止,似乎有難言之隱,幾番波折之後終於真相大白,原來小明與小花,其實是同父異母的兄妹!

今天要跟大家講一個,淒美的愛情故事。


先天失明加上腎衰竭


玲玲剛出生,媽媽就發現她的視力似乎有問題,眼珠不太能追隨移動的物體,經過檢查後,發現她的視網膜確實有問題,只能約略感光,卻看不清楚實物,除了眼睛看不到之外,玲玲的身高、發展、智力都沒有異常。

玲玲國中時,無意間抽血,竟然發現腎功能異常,這對一個正常飲食、沒有合併任何慢性病、沒有長期服用藥物的國中生來說,是非常罕見的現象;玲玲到二十一歲時,已經瀕臨腎衰竭,需要進入透析。因此玲玲的媽媽帶著她,來到我的門診。

[玲玲應該是遺傳病,才會同時眼睛、腎臟都有問題。]門診時,我跟玲玲媽媽這樣推論。

徵求過玲玲本人、以及雙親的同意之後,我幫她做基因分析,希望能找到,同時讓她失明又洗腎的原因。

我們的身體,是由細胞組成,外觀相似、功能雷同的細胞,會聚集在一起形成組織,不同的組織再組合成器官。

以腎臟為例,腎臟是一個器官,裡面包含著腎皮質、腎髓質,腎皮質裡有各種組織,最具特色的就是腎絲球,而腎髓質裡面最具特色的組織,則是腎小管;眼睛也是一個器官,有角膜、虹膜、水晶體、視網膜等等組織構成,同時讓視網膜、腎小管都產生病變的,很可能就是同時存在這兩種組織上的結構發生異常,因此我初步推論,玲玲應該有纖毛病變(Ciliopathy )。



人體內有纖毛?醫生你在開玩笑嗎?


人體內真的有纖毛,而且不只一個器官有,我們的眼睛、耳朵、腎臟、胰臟、甚至大腦都有纖毛,這個纖毛很細,並不是像我們看到的體毛、頭髮那樣,這個纖毛是細胞長出一根凸凸的東西,纖毛的功用主要是加強感受細胞外環境的變化。

玲玲的基因在做全外顯子定序(Whole Exome Sequencing ) 之後,果然發現,其中一個纖毛的基因發生突變,因而讓視網膜細胞、腎小管細胞都功能異常,造成先天性失明,以及腎衰竭。


玲玲的病叫Senior-Løken症候群


Senior-Løken症候群是一種罕見的染色體隱性遺傳病,特徵是早發性視網膜營養不良(Retinal Dystrophy)以及腎衰症(Nephronophthisis),目前有報告過的致病基因很多。

Senior-Løken症候群表現在外的症狀會有:多尿、夜尿頻繁,腎小管退化後變成小囊泡,小囊泡早期用腎臟超音波有時候不容易發現,作腎臟切片才能發現,晚期囊泡則會慢慢變大,但是這個病的囊泡,不會像多囊腎一樣,大到壓迫到正常腎臟組織。

Senior-Løken症候群是基因造成腎小管病變,想要改善腎臟功能,除了接受腎臟移植之外,目前醫學上並沒有任何藥物可供治療。


自體隱性遺傳的罕見疾病


人類身上的基因是由一對(兩個)對偶基因所組成,這一對對偶基因其中一個來自爸爸,另一個來自媽媽,如果其中一個對偶基因突變了,這個人不一定會發病,自體隱性遺傳疾病,是一對對偶基因都突變了,才會發病;需要一對對偶基因都突變才會發病的遺傳病,我們稱為自體隱性遺傳。

打個比方來說,基因要能表現,需要兩張王牌,一張來自爸爸,一張來自媽媽,爸爸手中一張王牌,另一張是普通數字牌,媽媽也一樣,手中只有一張王牌,另一張是數字牌;只有當爸爸跟媽媽都把手中的王牌發給你時,你擁有了兩張王牌,才能表現這個王牌基因。

遺傳性罕見疾病當中,小時候就發病的,大多都是隱性遺傳,而纖毛病變,就是一種自體隱性遺傳疾病。


近親通婚讓自體隱性遺傳病發生率增加


記得讀歐洲歷史時,歐洲各國王室為了確保彼此盟友的狀態,多會利用通婚,來製造親屬關係,經過幾百年的王室成員相互通婚之後,會發現彼此血緣越來越接近,於是變成了近親通婚。

近親通婚有甚麼不好呢?親上加親不是一大樂事嗎?

近親通婚會讓突變的基因,一再的出現在家族中,當爸爸有突變的基因,媽媽也有同一個突變的基因,生出來的小孩,發病的比例就大大提高,因此,近親通婚會讓原本罕見的疾病,在家族成員中重複出現。

所以歐洲王室間,血友病的比例明顯的升高,就是因為近親通婚,讓本來很少出現的王牌一再的出現,後代子孫同時拿到兩張王牌的機會大大提高,也因此讓本來很罕見的疾病,一再的在家族成員中出現。(血友病大多是性聯遺傳)


所以玲玲的父母是?


玲玲的爸爸是外省人,民國38年才跟著政府撤退來台,玲玲的媽媽則是本省人,玲玲的爸爸媽媽不是近親通婚。

在基因分析下,我卻發現了一個驚人的事實:玲玲的爸爸媽媽竟然有血緣關係!

根據基因分析,玲玲突變的基因一個來自爸爸,一個來自媽媽,而這一對基因,竟然都在同樣的位置有完全一樣的突變,而且這個突變的位置,正好落在一段長達三百多萬個鹼基的純合子(Run of Homozygosity)中,玲玲體內這段來自爸爸與來自媽媽的DNA序列,竟然一模一樣,這就表示,其實玲玲的爸爸跟媽媽,應該是來自同一個祖先。

從純合子的相同度,可以去推估彼此之間的血緣親疏關係,在比對玲玲純合子之後發現,玲玲的爸爸跟媽媽,應該是九代到十代親。

用我們常見的稱呼來說,玲玲爸爸的爺爺的爺爺,跟玲玲媽媽的奶奶的曾祖父,應該是同一個人!

發現了這段用基因才能解開的身世之謎,我似乎用科學理解了,為什麼世界上會有"一見鍾情"這件事,或許是因為有著相似的基因,才讓我們對某些人,有種特殊的情懷,特別容易相愛吧!

雖然玲玲的爸爸、媽媽,對基因檢查的結果大感訝異,然而,不論他們幾代前曾是一家人,至少在這一代,他們是真真確確、彼此相愛的一家人。


參考文獻


https://doi.org/10.1016/j.kjms.2018.03.010


2018年5月14日 星期一

基因診斷的力量--低血鈣





這是個真實的故事。

小玉(化名)是個二十出頭的美少女,從小身體檢查都正常,也沒有不良嗜好,然而,卻常常有突發性的全身無力,因此從小到大,進出急診好幾次,每次急診的診斷都是:低血鈣。


低血鈣是甚麼呢?人體的血液裡,除了紅血球、白血球外,還有血漿,血漿並不是清清如水,而是富含了各種蛋白質、抗體、離子,其中一個,就是鈣離子。

鈣離子是人體必需的金屬離子,太高太低都不行,輕症的低血鈣,會有全身無力的症狀;嚴重的低血鈣,則會引發抽筋、筋攣、甚至被當成巔癇。

然而低血鈣只是一個現象,要知道造成低血鈣的原因,加以治療,才能對症下藥。

只知道自己有低血鈣,就像只知道自己存款不足,到底是賺得太少、還是花得太多,或者兩者都有,這一定要追查下去,才知道原因。

2018年4月25日 星期三

多囊腎的日常保健





多囊腎的患者,在門診追蹤時,除了例行性的腎功能檢查之外,他們最關心的話題就是:日常生活該如何保健?

今天就把我常在門診叮嚀患者的日常保健,分享給大家。

2017年11月23日 星期四

預約沒有多囊腎的人生






小林是個三十出頭的多囊腎病友,大約國中時期就知道腎功能異常,三十歲就進入透析,也在我的門診定期追蹤。

一向話不多的他,今天照例回診,問完診、開完藥後,小林有點欲言又止的樣子,讓我多問一句

[還有甚麼問題嗎?]

[沒有沒有,沒有問題,嗯,是這樣的,黃醫師,我上個月結婚了!]

[真的啊!恭喜恭喜喔!]我看小林並沒有露出格外欣喜的樣子,可能他要說的不只如此。

[黃醫師,我不知道,我該不該生小孩。]

2017年11月15日 星期三

多囊腎,有藥醫




甚麼是自體顯性多囊腎?


自體顯性多囊腎是一種會造成腎臟功能缺損的遺傳疾病,在自體顯性多囊腎的患者中,大約百分之五十,在六十歲前會進入透析,也就是我們常聽到的洗腎。

自體顯性多囊腎的臨床診斷並不難,在患者三十歲以後,用超音波或電腦斷層,可以看到原本只有拳頭大小的腎臟,長出了大大小小的囊泡,囊泡的體積越來越大,最後壓迫了原先正常的腎臟組織,導致腎臟功能缺損。

圖片說明:右邊的電腦斷層,可以看到原本只有拳頭大的腎臟,因為大小囊泡撐大了腎臟,讓腎臟佔據了一整個腹腔。




值得注意的是,這種多囊腎疾病是會遺傳的,而且它的遺傳模式,是自體顯性遺傳。

甚麼是自體顯性遺傳呢?就是如果爸爸或媽媽其中一個,是多囊腎的患者,那他們生下的小孩子,有一半的機率會得到多囊腎;因此,多囊腎在家族中傳遞的比例很高,一個家族中,可能爸爸在洗腎、姑姑在洗腎、患者的兄弟姊妹也在洗腎。

該如何幫助這些出生就註定有多囊腎的患者,保存腎臟功能,延緩進入透析的時間,是國內外科學家、腎臟科醫師們,一直在努力的方向。


發現基因缺損,找到致病關鍵


由於基因解碼,很多之前無藥可醫、不知道究竟哪裡出問題的遺傳疾病,也開始有科學家,積極的尋找致病基因,並且研究這個基因,會造成甚麼功能缺損;這幾年間,藉由一再的測試、驗證、動物實驗之後,多囊腎的神秘面紗,也被緩緩揭開。

了解致病機轉,才有辦法研發新藥、對症下藥。

目前已知自體顯性多囊腎的致病基因有 PKD1、PKD2以及最近發現的GANAB與DNAJB11。

如果是因為PKD1與PKD2基因突變(截斷突變、切點突變、大片段缺失突變等)會有許多的致病機轉而導致多囊腎,其中一個機轉是細胞cAMP的上升,進而導致腎臟形成囊泡、以及腎功能惡化;早期的動物實驗中也發現,抑制抗利尿激素受器(vasopressin V2 receptor)可以減緩腎功能的惡化,因此,藥廠開始研發,能夠使用在人體上的抗利尿激素受器拮抗劑 。


自體顯性多囊腎新藥已經獲得美國歐洲及日本官方核准


有了新藥之後,還要做一系列的人體測試,才知道藥物的效果到底如何,以及會有甚麼副作用。

令人高興的是,2012年,有研究確定了抗利尿激素受體(vasopressin V2 receptor)拮抗劑,可以延緩早期自體顯性多囊腎患者腎功能的惡化速度(註1);日本厚生省以及歐洲藥物管理局,也相繼在2014、2015年核准了這個第一個、也是唯一的一個,可以使用在自體顯性多囊腎的患者上的藥(註2,3)。加拿大與韓國也隨後核准治療在自體顯性多囊腎,而美國與台灣在2018年也核准使用。

這就是治療自體顯性多囊腎的新藥:Tolvaptan。


新藥的效果以及適用時機


研究發現,自體顯性多囊腎患者,在早期腎功能還可以時(eGFR> 60 ml/min/1.73m2),開始使用Tolvaptan,可以讓水泡長大速度變慢接近一半(49%),也因此,讓腎功能惡化的速度跟著減緩26%(註1)。

這個月(2017年11月)最新的研究結果也發現,即使是多囊腎第四期,腎功能已經明顯缺損的患者,使用Tolvaptan之後,也能減緩腎功能惡化;而在使用後,平均每年可以減緩eGFR下降1.27 ml/min/1.73m2 (註4)。

除此之外,歐洲藥物管理局制定出適用的時機,在腎功能快速惡化的多囊腎患者(eGFR每年下降超過5 ml/min/1.73m2),或者基因檢測確認屬於PKD1基因嚴重突變者,適用Tolvaptan(註2);而日本則是核准,適用於所有的自體顯性多囊腎患者。

綜合以上的研究結果,得到一個簡單好記的結論:預估使用Tolvaptan四年,可以延後一年進入透析(註1),或是進入第五期慢性腎臟病的時間,可以由6.2年延長到9年(註4)。




新藥,台灣有嗎?


這個藥品,在台灣已經上市,於2018年7月衛福部的核准適應症為自體顯性多囊腎。於2019年7月納入有條件之健保給付,用藥前須事前申請。

新藥健保給付適應症


新藥有沒有副作用?

任何藥物要上市前,都要通過人體試驗來確認藥物可能帶來的副作用,仔細的紀錄、統計、分析,確定藥物有療效,而且不會有危害生命的情形之下,才可能通過人體試驗,申請到藥物許可而上市。

同樣的,治療自體顯性多囊腎的新藥Tolvaptan,在進行人體試驗時,發現因為藥物作用機轉的關係,會讓使用者有多尿、夜尿的情形;除此之外,大約百分之五的使用者,會肝功能異常。

因此,使用Tolvaptan,必須在腎臟科醫師的指導與監測之下,才能安全投藥。

可以取得新藥的醫療院所:


黃道揚醫師門診時段由此去_高雄


參考資料



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註2:Nephrol Dial Transplant 2016;31:337–348

註3:Clin Exp Nephrol 2016; 20: 493–509

註4:November 4, 2017 DOI: 10.1056/NEJMe1714276




個人簡歷

Daw-Yang Hwang, MD, PhD    黃道揚 醫師



FB:基因診斷 黃道揚醫師

Email : dawyanghwangkmu@gmail.com


現職 


國家衛生研究院 助研究員

高雄醫學大學附設中和紀念醫院腎臟內科特約主治醫師

高雄醫學大學醫學系助理教授 (合聘)


學歷 


高雄醫學大學醫學士

美國凱斯西儲大學生理與生物物理博士

美國密西根大學/霍華德休斯醫學研究所 博士後研究員

美國波士頓兒童醫院/哈佛醫學院/霍華德休斯醫學研究所 博士後研究員


發表文獻

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2: Ho MC, Huang CY, Lee JJ, Hsu SH, Cheng YC, Hsu YH, Hwang DY, Lu HE, Chen HC,
Hsieh PCH. Generation of an induced pluripotent stem cell line, IBMS-iPSC-014-05,
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