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2017年11月15日 星期三

多囊腎,有藥醫




甚麼是自體顯性多囊腎?


自體顯性多囊腎是一種會造成腎臟功能缺損的遺傳疾病,在自體顯性多囊腎的患者中,大約百分之五十,在六十歲前會進入透析,也就是我們常聽到的洗腎。

自體顯性多囊腎的臨床診斷並不難,在患者三十歲以後,用超音波或電腦斷層,可以看到原本只有拳頭大小的腎臟,長出了大大小小的囊泡,囊泡的體積越來越大,最後壓迫了原先正常的腎臟組織,導致腎臟功能缺損。

圖片說明:右邊的電腦斷層,可以看到原本只有拳頭大的腎臟,因為大小囊泡撐大了腎臟,讓腎臟佔據了一整個腹腔。




值得注意的是,這種多囊腎疾病是會遺傳的,而且它的遺傳模式,是自體顯性遺傳。

甚麼是自體顯性遺傳呢?就是如果爸爸或媽媽其中一個,是多囊腎的患者,那他們生下的小孩子,有一半的機率會得到多囊腎;因此,多囊腎在家族中傳遞的比例很高,一個家族中,可能爸爸在洗腎、姑姑在洗腎、患者的兄弟姊妹也在洗腎。

該如何幫助這些出生就註定有多囊腎的患者,保存腎臟功能,延緩進入透析的時間,是國內外科學家、腎臟科醫師們,一直在努力的方向。


發現基因缺損,找到致病關鍵


由於基因解碼,很多之前無藥可醫、不知道究竟哪裡出問題的遺傳疾病,也開始有科學家,積極的尋找致病基因,並且研究這個基因,會造成甚麼功能缺損;這幾年間,藉由一再的測試、驗證、動物實驗之後,多囊腎的神秘面紗,也被緩緩揭開。

了解致病機轉,才有辦法研發新藥、對症下藥。

目前已知自體顯性多囊腎的致病基因有 PKD1、PKD2以及最近發現的GANAB與DNAJB11。

如果是因為PKD1與PKD2基因突變(截斷突變、切點突變、大片段缺失突變等)會有許多的致病機轉而導致多囊腎,其中一個機轉是細胞cAMP的上升,進而導致腎臟形成囊泡、以及腎功能惡化;早期的動物實驗中也發現,抑制抗利尿激素受器(vasopressin V2 receptor)可以減緩腎功能的惡化,因此,藥廠開始研發,能夠使用在人體上的抗利尿激素受器拮抗劑 。


自體顯性多囊腎新藥已經獲得美國歐洲及日本官方核准


有了新藥之後,還要做一系列的人體測試,才知道藥物的效果到底如何,以及會有甚麼副作用。

令人高興的是,2012年,有研究確定了抗利尿激素受體(vasopressin V2 receptor)拮抗劑,可以延緩早期自體顯性多囊腎患者腎功能的惡化速度(註1);日本厚生省以及歐洲藥物管理局,也相繼在2014、2015年核准了這個第一個、也是唯一的一個,可以使用在自體顯性多囊腎的患者上的藥(註2,3)。加拿大與韓國也隨後核准治療在自體顯性多囊腎,而美國與台灣在2018年也核准使用。

這就是治療自體顯性多囊腎的新藥:Tolvaptan。


新藥的效果以及適用時機


研究發現,自體顯性多囊腎患者,在早期腎功能還可以時(eGFR> 60 ml/min/1.73m2),開始使用Tolvaptan,可以讓水泡長大速度變慢接近一半(49%),也因此,讓腎功能惡化的速度跟著減緩26%(註1)。

這個月(2017年11月)最新的研究結果也發現,即使是多囊腎第四期,腎功能已經明顯缺損的患者,使用Tolvaptan之後,也能減緩腎功能惡化;而在使用後,平均每年可以減緩eGFR下降1.27 ml/min/1.73m2 (註4)。

除此之外,歐洲藥物管理局制定出適用的時機,在腎功能快速惡化的多囊腎患者(eGFR每年下降超過5 ml/min/1.73m2),或者基因檢測確認屬於PKD1基因嚴重突變者,適用Tolvaptan(註2);而日本則是核准,適用於所有的自體顯性多囊腎患者。

綜合以上的研究結果,得到一個簡單好記的結論:預估使用Tolvaptan四年,可以延後一年進入透析(註1),或是進入第五期慢性腎臟病的時間,可以由6.2年延長到9年(註4)。




新藥,台灣有嗎?


這個藥品,在台灣已經上市,於2018年7月衛福部的核准適應症為自體顯性多囊腎。於2019年7月納入有條件之健保給付,用藥前須事前申請。

新藥健保給付適應症


新藥有沒有副作用?

任何藥物要上市前,都要通過人體試驗來確認藥物可能帶來的副作用,仔細的紀錄、統計、分析,確定藥物有療效,而且不會有危害生命的情形之下,才可能通過人體試驗,申請到藥物許可而上市。

同樣的,治療自體顯性多囊腎的新藥Tolvaptan,在進行人體試驗時,發現因為藥物作用機轉的關係,會讓使用者有多尿、夜尿的情形;除此之外,大約百分之五的使用者,會肝功能異常。

因此,使用Tolvaptan,必須在腎臟科醫師的指導與監測之下,才能安全投藥。

可以取得新藥的醫療院所:


黃道揚醫師門診時段由此去_高雄


參考資料



註1:N Engl J Med 2012;367:2407–2418

註2:Nephrol Dial Transplant 2016;31:337–348

註3:Clin Exp Nephrol 2016; 20: 493–509

註4:November 4, 2017 DOI: 10.1056/NEJMe1714276